細胞衰老和干細胞耗竭作為機體衰老的重要標志，是驅(qū)動老年疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。骨關節(jié)炎是一種常見的衰老相關疾病，其發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增加。伴隨著衰老，關節(jié)內(nèi)的多種細胞，如軟骨細胞、滑膜細胞、間充質(zhì)干細胞均發(fā)生細胞衰老及功能退化。其中，間充質(zhì)干細胞的衰老被認為是骨關節(jié)炎發(fā)病的重要誘因之一。因此，研究干細胞衰老的機制并尋找應對策略對于骨關節(jié)炎的治療具有重大意義。

2019年4月1日，中科院生物物理所劉光慧研究組同北京大學湯富酬研究組、中科院動物所曲靜研究組合作，在PLoS Biology在線發(fā)表題為“Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis”的研究論文。該研究揭示了YAP-FOXD1通路在人干細胞去衰老（De-senescence）及骨關節(jié)炎基因治療中的作用及分子機制，為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點。

Hippo信號通路在發(fā)育和細胞命運決定中發(fā)揮著重要作用。轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP是該通路的核心蛋白。研究人員首先利用CRISPR/Cas9基因編輯技術和定向分化技術產(chǎn)生YAP特異性敲除的人胚胎干細胞和間充質(zhì)干細胞。YAP缺失的人間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出嚴重的加速衰老表型，提示YAP在維持人成體干細胞年輕態(tài)中發(fā)揮著關鍵作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)YAP的新型靶基因FOXD1介導YAP缺失引起的細胞衰老。YAP及其目標轉(zhuǎn)錄因子TEAD共同作用于FOXD1基因的啟動子區(qū)域并激活FOXD1轉(zhuǎn)錄。更為重要的是，復制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人間充質(zhì)干細胞均伴隨著YAP和FOXD1蛋白表達的下調(diào)；而過表達YAP或FOXD1均可有效延緩人間充質(zhì)干細胞的衰老。

小鼠體內(nèi)實驗進一步證明YAP或FOXD1蛋白的過表達作為骨關節(jié)炎基因治療方案的可行性和有效性。以慢病毒載體為基因?qū)朊浇?，研究人員將編碼YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨關節(jié)炎的小鼠的關節(jié)腔內(nèi)。數(shù)周的YAP或FOXD1基因治療均可顯著降低關節(jié)軟骨中衰老細胞的比例，有效抑制關節(jié)軟骨退化及關節(jié)腔炎癥，從多個方面顯著改善骨關節(jié)炎的病理表型。

該研究結果確立了YAP-FOXD1“年輕通路”對于人干細胞去衰老及骨關節(jié)炎治療的關鍵性作用。這是繼近期劉光慧團隊發(fā)現(xiàn)干細胞“年輕因子”CBX4后，骨關節(jié)炎基因治療領域的又一次突破。這些研究結果均證明通過基因?qū)敫杉毎?ldquo;年輕化（去衰老）”因子治療骨關節(jié)炎的可行性，為骨關節(jié)炎等衰老相關疾病的干預提供全新的解決方案，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。

該研究工作由中科院生物物理所、中科院動物所、中科院干細胞與再生創(chuàng)新研究院、北京大學、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院、復旦大學等機構合作完成。中科院生物物理所劉光慧研究員、北京大學湯富酬研究員以及中科院動物所曲靜研究員為本文共同通訊作者，生物物理所博士研究生付麗娜和北京大學博士后胡玉瓊為并列作者。該項目得到國家科技部、自然科學基金委和中國科學院戰(zhàn)略科技先導專項的支持。